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发表于 2024-12-23 10:44:09
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Nature:西湖大学吴建平/闫浈团队结构生物学领域又一突破!
12 月 11 日,西湖大学吴建平团队联合闫浈团队在 Nature 上在线发表题为「Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex」的研究论文,首次“看清”了肌营养不良症的核心蛋白,揭开了肌营养不良蛋白糖蛋白复合体(Dystrophin Glycoprotein Complex, DGC)的神秘面纱,展示了其独特的结构特征,填补了该领域近三十年的重要空白。这一发现为理解肌营养不良症的发病机制提供了全新的见解。
Dystrophin 在体内与多个相互作用蛋白形成 DGC 复合体,主要分布在肌肉组织和神经系统,在维持细胞结构和完整性、参与信号传导、提供机械支持和防止细胞损伤等过程中发挥重要作用。DGC 在细胞外侧与细胞外基质相互作用,在细胞内侧通过 dystrophin 与细胞骨架连接,起到连接细胞内外的桥梁和纽带的作用。这一特点使得 DGC 在肌肉收缩过程中能够有效地传递和耗散机械力,进而帮助保护和维持肌肉细胞膜的完整性和稳定性。除了 dystrophin 突变导致的 DMD 之外,DGC 其他组分的突变还会引起多种肌营养不良症,包括贝氏肌营养不良症(BMD)、肢带型肌营养不良症(LGMD)、先天性肌营养不良症(CMD)等。因此,针对 DGC 的研究对于深入理解肌营养不良症的发病机制和开发相应的治疗方法具有重要的意义。
该工作为临床开发肌营养不良症的新型基因治疗方法提供重要线索。目前针对DMD患者的治疗手段非常有限,其中一个策略是通过基因治疗方法来修补功能异常的dystrophin蛋白。但是,dystrophin编码基因是人体最长的基因之一,包括内含子在内的基因总长度约有2.2Mb,编码的蛋白则包含了3685个氨基酸。完整递送如此长的基因去替换致病基因在技术上十分困难。为此,科学家尝试利用简化版的micro-dystrophin来代替全长蛋白。然而如何选择合适的micro-dystrophin是基因治疗的关键问题。研究团队所解析的结构显示,在dystrophin上占全长不足1/10长度的CR区域(cysteine-rich domain)是dystrophin参与DGC组装最核心区域。这为设计潜在更合理有效的micro-dystrophin提供了重要参考。未来,这个结构所提供的重要线索,或许能为肌营养不良症的治疗带来新的希望。
西湖实验室开拓学者万里、清华大学生命科学学院博士毕业生葛霄飞、西湖大学博士生许祺奎、西湖实验室副研究员黄高兴宇为本文共同第一作者。西湖大学特聘研究员吴建平、闫浈为本文共同通讯作者。美国爱荷华大学Kevin P. Campbell教授和杨天帝博士参与了该工作。西湖大学冷冻电镜平台、高性能计算中心、质谱平台以及实验动物中心为研究提供了技术支持。该研究获得了国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委、西湖大学和西湖实验室的经费资助。


从左至右:吴建平、闫浈、万里
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